Вступление

Со времени обнаружения в митохондриях молекул ДНК прошло четверть ве-ка, прежде чем ими заинтересовались не только молекулярные биологи и цито-логи, но и генетики, эволюционисты, а также палеонтологи и криминалисты. Такой широкий интерес спровоцировала работа А. Уилсона из Калифорнийско-го университета. В 1987 г. он опубликовал результаты сравнительного анализа ДНК митохондрий, взятых у 147 представителей разных этносов всех человече-ских рас, заселяющих пять континентов. По типу, местоположению и количес-тву индивидуальных мутаций установили, что все митохондриальные ДНК воз-никли из одной предковой последовательности нуклеотидов путем диверген-ции . В околонаучной прессе вывод этот интерпретировали крайне упрощенно - все человечество произошло от одной женщины, названной митохондриаль-ной Евой (т. к. и дочери и сыновья получают митохондрии только от матери), которая жила в Северо-Восточной Африке около 200 тыс. лет назад. Еще через 10 лет удалось расшифровать фрагмент ДНК митохондрий, выделенный из ос-танков неандертальца, и оценить время существования последнего общего предка человека и неандертальца в 500 тыс. лет назад.

Сегодня митохондриальная генетика человека интенсивно развивается как в популяционном, так и в медицинском аспекте. Установлена связь между рядом тяжелых наследственных заболеваний и дефектами в митохондриальных ДНК. Генетические изменения, ассоциированные со старением организма, наиболее выражены в митохондриях. Что же представляет из себя геном митохондрий, отличающийся у человека и других животных от такового у растений, грибов и простейших и по размеру, и по форме, и по генетической емкости? Какова роль, как работает и как возник митохондриальный геном у разных таксонов в целом и у человека в частности? Об этом и пойдет речь в моем “маленьком и самом скромном” реферате.

В матриксе митохондрий, кроме ДНК, находятся и собственные рибосомы, по многим характеристикам отличающиеся от эвкариотических рибосом, рас-положенных на мембранах эндоплазматической сети. Однако на рибосомах ми-тохондрий образуется не более 5% от всех белков, входящих в их состав. Бóль-шая часть белков, составляющих структурные и функциональные компоненты митохондрий, кодируется ядерным геномом, синтезируется на рибосомах эндо-плазматической сети и транспортируется по ее каналам к месту сборки. Таким образом, митохондрии - это результат объединенных усилий двух геномов и двух аппаратов транскрипции и трансляции. Некоторые субъединичные ферме-нты дыхательной цепи митохондрий состоят из разных полипептидов, часть ко-торых кодируется ядерным, а часть - митохондриальным геномом. Например, ключевой фермент окислительного фосфорилирования - цитохром-с-оксидаза у дрожжей состоит из трех субъединиц, кодируемых и синтезируемых в мито-хондриях, и четырех, кодируемых в ядре клетки и синтезируемых в цитоплазме. Экспрессией большинства генов митохондрий управляют определенные гены ядер.

Симбиотическая теория происхождения митохондрий

Гипотезу о происхождении митохондрий и растительных пластид из вну-триклеточных бактерий-эндосимбионтов высказал Р. Альтман еще в 1890 г. За век бурного развития биохимии , цитологии , генетики и появившейся полвека назад молекулярной биологии гипотеза переросла в теорию, основанную на бо-льшом фактическом материале. Суть ее такова: с появлением фотосинтезирую-щих бактерий в атмосфере Земли накапливался кислород - побочный продукт их метаболизма. С ростом его концентрации усложнялась жизнь анаэробных ге-теротрофов, и часть из них для получения энергии перешла от бескислородного брожения к окислительному фосфорилированию. Такие аэробные гетеротрофы могли с бóльшим КПД, чем анаэробные бактерии, расщеплять органические ве-щества, образующиеся в результате фотосинтеза. Часть свободно живущих аэ-робов была захвачена анаэробами, но не “переварена”, а сохранена в качестве энергетических станций, митохондрий. Не стоит рассматривать митохондрии как рабов, взятых в плен, чтобы снабжать молекулами АТФ не способные к ды-ханию клетки. Они скорее “существа”, еще в протерозое нашедшие для себя и своего потомства лучшее из убежищ, где можно затрачивать наименьшие уси-лия, не подвергаясь риску быть съеденными.

В пользу симбиотической теории говорят многочисленные факты:

Совпадают размеры и формы митохондрий и свободно живущих аэробных бактерий; те и другие содержат кольцевые молекулы ДНК, не связанные с гистонами (в отличие от линейных ядерных ДНК);

По нуклеотидным последовательностям рибосомные и транспортные РНК митохондрий отличаются от ядерных, демонстрируя при этом удивительное сходство с аналогичными молекулами некоторых аэробных грамотрицательных эубактерий;

Митохондриальные РНК-полимеразы, хотя и кодируются в ядре клетки, ингибируются рифампицином, как и бактериальные, а эвкариотические РНК-полимеразы нечувствительны к этому антибиотику ;

Белковый синтез в митохондриях и бактериях подавляется одними и теми же антибиотиками, не влияющими на рибосомы эвкариот;

Липидный состав внутренней мембраны митохондрий и бактериальной плазмалеммы сходен, но сильно отличается от такового наружной мембраны митохондрий, гомологичной другим мембранам эвкариотических клеток;

Кристы, образуемые внутренней митохондриальной мембраной, являются эволюционными аналогами мезосомных мембран многих прокариот;

До сих пор сохранились организмы, имитирующие промежуточные формы на пути к образованию митохондрий из бактерий (примитивная амеба Pelomyxa не имеет митохондрий, но всегда содержит эндосимбиотические бактерии).

Существует представление, что разные царства эвкариот имели разных предков и эндосимбиоз бактерий возникал на разных этапах эволюции живых организмов. Об этом же говорят отличия в строении митохондриальных гено-мов простейших, грибов, растений и высших животных. Но во всех случаях ос-новная часть генов из промитохондрий попала в ядро, возможно, с помощью мобильных генетических элементов. При включении части генома одного из симбионтов в геном другого интеграция симбионтов становится необратимой. Новый геном может создавать метаболические пути, приводящие к образова-нию полезных продуктов, которые не могут быть синтезированы ни одним из партнеров по отдельности. Так, синтез стероидных гормонов клетками коры надпочечников представляет собой сложную цепь реакций, часть которых происходит в митохондриях, а часть - в эндоплазматической сети. Захватив гены промитохондрий, ядро получило возможность надежно контролировать функции симбионта. В ядре кодируются все белки и синтез липидов наружной мембраны митохондрий, большинство белков матрикса и внутренней мембраны органелл. Самое главное, что ядро кодирует ферменты репликации, транскрип-ции и трансляции мтДНК, контролируя тем самым рост и размножение мито-хондрий. Скорость роста партнеров по симбиозу должна быть приблизительно одинаковой. Если хозяин будет расти быстрее, то с каждым его поколением число симбионтов, приходящихся на одну особь, будет уменьшаться, и, в конце концов, появятся потомки, не имеющие митохондрий. Мы знаем, что в каждой клетке организма, размножающегося половым путем, содержится много мито-хондрий, реплицирующих свои ДНК в промежутке между делениями хозяина. Это служит гарантией того, что каждая из дочерних клеток получит по крайней мере одну копию генома митохондрии.

Роль клеточного ядра в биогенезе митохондрий

У мутантных дрожжей определенного типа имеется обширная делеция в митохондриальной ДНК, что ведет к полному прекращению белкового синтеза в митохондриях; в результате эти органеллы не способны выполнять, свою функцию. Так как при росте на среде с низким содержанием глюкозы такие мутанты образуют мелкие колонии, их называют цитоплазматическими му тантами petite .

Хотя у мутантов petite нет митохондриального синтеза белков и поэтому нормальных митохондрий не образуется, тем не менее такие мутанты содержат промитохондрии, которые в известной мере сходны с обычными митохондриями, имеют нормальную наружную мембрану и внутреннюю мeмбрану со слабо развитыми кристами. В промитохондриях имеются многие ферменты, кодируемые ядерными генами и синтезируемые на рибосомах цитоплазмы, в том числе ДНК - и РНК-полимеразы, все ферменты цикла лимонной кислоты и многие белки, входящие в состав внутренней мембраны. Это наглядно демонстрирует преобладающую роль ядерного генома в биогенезе митохондрий.

Интересно отметить, что, хотя утраченные фрагменты ДНК составляют от 20 до более чем 99,9% митохондриального генома, общее количество митохондриальной ДНК у мутантов petite всегда остается на том же уровне, что и у дикого типа. Это обусловлено еще мало изученным процессом aмплификации ДНК, в результате которого образуется молекула ДНК, состоящая из тандемных повторов одного и того же участка и равная по величине нормальной молекуле. Например, митохондриальная ДНК мутанта petite, сохранившая 50% нуклеотидной последовательности ДНК дикого типа, будет состоять из двух повторов, тогда как молекула, сохранившая только 0,1% генома дикого типа, будет построена из 1000 копий оставшегося фрагмента. Таким образом, мутанты petite могут быть использованы для получения в большом количестве определенных участков митохондриальной ДНК, которые, можно сказать, клонируются самой природой.

Хотя биогенез органелл контролируется главным образом ядерными генами, сами органеллы тоже, судя по некоторым данным, оказывают какое-то регулирующее влияние по принципу обратной связи; во всяком случае так обстоит дело с митохондриями. Если блокировать синтез белка в митохондриях интактных клеток, то в цитоплазме начинают в избытке образовываться ферменты участвующие в митохондриальном синтезе ДНК, РНК и белков, как будто клетка пытается преодолеть воздействие блокирующего агента. Но, хотя существование какого-то сигнала со стороны митохондрий и не вызывает сомнений, природа его до сих пор не известна.

По ряду причин механизмы биогенеза митохондрий изучают сейчас в большинстве случаев на культурах Saccharomyces carlsbergensis (пивные дрожжи и S . cerevisiae (пекарские дрожжи). Во-первых, при росте на глюкозе эти дрожжи обнаруживают уникальную способность существовать только за счет гликолиза, т. е. обходиться без функции митохондрий. Это дает возможность изучать мутации в митохондриальной и ядерной ДНК, препятствующие развитию этих органелл. Такие мутации летальны почти у всех других организмов. Во-вторых, дрожжи - простые одноклеточные эукариоты - легко культивировать и подвергать биохимическому исследованию. И наконец, дрожжи могут размножаться как в гаплоидной, так и в диплоидной фазе, обычно бесполым способом-почкованием (асимметричный митоз). Но у дрожжей встречается и половой процесс: время от времени две гаплоидные клетки сливаются, образуя диплоидную зиготу, которая затем либо делится путем митоза, либо претерпевает мейоз и снова дает гаплоидные клетки. Контролируя в ходе эксперимента чередование бесполого и полового раз-множения, можно многое узнать о генах, ответственных за функцию митохондрий. С помощью этих методов можно, в частности, выяснить, локализованы ли такие гены в ядерной ДНК или в митохондриальной, так как мутации митохондриальных генов не наследуются по законам Менделя, которым подчиняется наследование ядерных генов.

Транспортные системы митохондрий

Большая часть белков, содержащихся в митохондриях и хлоропластах импор-тируется в эти органеллы из цитозоля. В связи с этим возникают два вопроса: как клетка направляет белки к надлежащей органелле и каким образом эти белки проникают в нее?

Частичный ответ был получен при изучении транспорта в строму хлоропласта малой субъединицы (S) фермента рибулозо-1,5-бисфосфат-карбокси лазы. Если мРНК, выделенную из цитоплазмы одноклеточной водоросли Chlamydomonas или из листьев гороха, ввести в качестве матрицы в белоксинтезирующую систему in vitro, то один из многих образующихся белков будет связываться специфическим анти-S-антителом. S-белок, синтезируемый in vitro, называют пpo-S, так как он больше обычного S-белка примерно на 50 аминокислотных остатков. При инкубации белка пpo-S с интактными хлоропластами он проникает в органеллы и превращается там под действием пептидазы в S-белок. Затем S-белок связывается с большой субъединицей рибулозо-1,5-бисфосфат-карбоксилазы, синтезируемой на рибосомах хлоропласта, и образует с нею в строме хлоропласта активный фермент.

Механизм переноса S-белка неизвестен. Полагают, что пpo-S связывается с белком-рецептором, находящимся на наружной мембране хлоропласта или в месте контакта наружной и внутренней мембран, а затем переносится в строму через трансмембранные каналы в результате процесса, требующего затраты энергии.

Сходным образом осуществляется транспорт белков внутрь митохондрий. Если очищенные митохондрии дрожжей инкубировать с клеточным экстрактом, содержащим только что синтезированные радиоактивные дрожжевые белки, то можно наблюдать, что митохондриальные белки, кодируемые ядерным геномом, отделяются от немитохондриальных белков цитоплазмы и избирательно включаются в митохондрии-так же, как это происходит в интактной клетке. При этом белки наружной и внутренней мембран, матрикса и межмембранного пространства находят свой путь к соответствующему компартменту митохондрии.

Многие из вновь синтезированных белков, предназначенных для внутренней мембраны, матрикса и межмембранного пространства, имеют на своем N-конце лидерный пептид, который во время транспортировки отщепляется специфической протеазой, находящейся в матриксе. Для переноса белков в эти три митохондриальных компартмента необходима энергия электрохимического протонного градиента, создаваемого на внутренней мембране. Механизм переноса белков для наружной мембраны иной: в этом случае не требуется ни затрат энергии, ни протеолитического расщепления более длинного белка-предшественника. Эти и другие наблюдения позволяют думать, что все четыре группы митохондриальных белков транспортируются в органеллу с помощью следующего механизма: предполагается, что все белки, кроме тех, которые предназначены для наружной мембраны, включаются во внутреннюю мембрану в результате процесса, требующего затраты энергии и происходящего в местах контакта наружной и внутренней мембран. По-видимому, после этого первоначального включения белка в мембрану он подвергается протеолитическому расщеплению, которое приводит к изменению его конформации; в зависимости от того, как изменится конформация, белок либо закрепляется в мембране, либо «выталкивается» в матрикс или в межмембранное пространство.

Перенос белков через мембраны митохондрий и хлоропластов в принципе аналогичен переносу их через мембраны эндоплазматического ретикулума. Однако здесь есть несколько важных отличий. Во-первых, при транспорте в матрикс или строму белок проходит как через наружную, так и через внутреннюю мембрану органеллы, тогда как при переносе в просвет эндоплазматического ретикулума молекулы проходят только через одну мембрану. Кроме того, перенос белков в ретикулум осуществляется с помощью механизма направленного выведения (vectorial discharge)-он начинается тогда, когда белок еще не полностью сошел с рибосомы (котрансляционный импорт), а перенос в митохондрии и хлоропласты происходит уже после того, как синтез белковой молекулы будет полностью завершен (посттрансляционный импорт).

Несмотря на эти различия, и в том и в другом случае клетка синтезирует белки-предшественники, содержащие сигнальную последовательность, которая определяет, к какой мембране направится данный белок. По-видимому, во многих случаях эта последовательность отщепляется от молекулы-предшественника после завершения транспортного процесса. Однако некоторые белки сразу синтезируются в окончательном виде. Полагают, что в таких случаях сигнальная последовательность заключена в полипептидной цепи готового белка. Сигнальные последовательности еще плохо изучены, но, вероятно, должно быть несколько типов таких последовательностей, каждый из которых определяет перенос белковой молекулы в определенную область клетки. Например, в растительной клетке некоторые из белков, синтез которых начинается в цитозоле, транспортируются затем в митохондрии, другие - в хлоропласты, третьи - в пероксисомы, четвертые - в эндоплазматический ретикулум. Сложные процессы, приводящие к правильному внутриклеточному распределению белков, только сейчас становятся понятными.

Помимо нуклеиновых кислот и белков для построения новых митохондрий нужны липиды. В отличие от хлоропластов митохондрии получают бóльшую часть своих липидов извне. В животных клетках фосфолипиды, синтезированные в эндоплазматическом ретикулуме, транспортируются к наружной мембране митохондрий с помощью особых белков, а затем включаются во внутреннюю мембрану; как полагают, это происходит в месте контакта двух мембран. Основная реакция биосинтеза липидов, катализируемая самими митохондриями, - это превращение фосфатидной кислоты в фосфолипид кардиолипин, который содержится главным образом во внутренней митохондриальной мембране и составляет около 20% всех ее липидов.

Размеры и форма митохондриальных геномов

К настоящему времени прочитано более 100 разных геномов митохондрий. На-бор и количество их генов в митохондриальных ДНК, для которых полностью определена последовательность нуклеотидов, сильно различаются у разных ви-дов животных, растений, грибов и простейших. Наибольшее количество генов обнаружено в митохондриальном геноме жгутикового простейшего Rectinomo-nas americana - 97 генов, включая все кодирующие белок гены, найденные в мтДНК других организмов. У большинства высших животных геном митохон-дрий содержит 37 генов: 13 для белков дыхательной цепи, 22 для тРНК и два для рРНК (для большой субъединицы рибосом 16S рРНК и для малой 12S рРНК). У растений и простейших, в отличие от животных и большинства гри-бов, в митохондриальном геноме закодированы и некоторые белки, входящие в состав рибосом этих органелл. Ключевые ферменты матричного полинуклеоти-дного синтеза, такие как ДНК-полимераза (осуществляющая репликацию мито-хондриальной ДНК) и РНК-полимераза (транскрибирующая геном митохон-дрий), зашифрованы в ядре и синтезируются на рибосомах цитоплазмы. Этот факт указывает на относительность автономии митохондрий в сложной иерар-хии эвкариотической клетки.

Геномы митохондрий разных видов отличаются не только по набору ге-нов, порядку их расположения и экспрессии, но по размеру и форме ДНК. По-давляющее большинство описанных сегодня митохондриальных геномов пред-ставляет собой кольцевые суперспирализованные двуцепочечные молекулы ДНК. У некоторых растений наряду с кольцевыми формами имеются и линей-ные, а у некоторых простейших, например инфузорий, в митохондриях обнару-жены только линейные ДНК.

Как правило, в каждой митохондрии содержится несколько копий ее ге-нома. Так, в клетках печени человека около 2 тыс. митохондрий, и в каждой из них - по 10 одинаковых геномов. В фибробластах мыши 500 митохондрий, со-держащих по два генома, а в клетках дрожжей S. cerevisiae - до 22 митохон-дрий, имеющих по четыре генома.

https://pandia.ru/text/78/545/images/image002_21.jpg" align="left" width="386 height=225" height="225">Рис 2. Схема образования линейных (А), кольцевых (Б), цепных (В) олигомеров мтДНК. ori - район начала репликации ДНК.

Размер генома митохондрий разных организмов колеблется от менее 6 тыс. пар нуклеотидов у малярийного плазмодия (в нем, помимо двух генов рРНК, содержится только три гена, кодирующих белки) до сотен тысяч пар ну-клеотидов у наземных растений (например, у Arabidopsis thaliana из семейства крестоцветных 366924 пар нуклеотидов). При этом 7-8-кратные различия в ра-змерах мтДНК высших растений обнаруживаются даже в пределах одного се-мейства. Длина мтДНК позвоночных животных отличается незначительно: у человека - 16569 пар нуклеотидов, у свиньи - 16350, у дельфина - 16330, у шпорцевой лягушки Xenopus laevis - 17533, у карпа - 16400. Эти геномы схо-дны также и по локализации генов, большинство которых располагаются встык; в ряде случаев они даже перекрываются, обычно на один нуклеотид, так что по-следний нуклеотид одного гена оказывается первым в следующем. В отличие от позвоночных, у растений, грибов и простейших мтДНК содержат до 80% не-кодирующих последовательностей. У разных видов порядок генов в геномах митохондрий отличается.

Высокая концентрация активных форм кислорода в митохондриях и сла-бая система репарации увеличивают частоту мутаций мтДНК по сравнению с ядерной на порядок. Радикалы кислорода служат причиной специфических за-мен Ц®Т (дезаминирование цитозина) и Г®Т (окислительное повреждение гуанина), вследствие чего, возможно, мтДНК богаты АТ-парами. Кроме того, все мтДНК обладают интересным свойством - они не метилируются, в отли-чие от ядерных и прокариотических ДНК. Известно, что метилирование (време-нная химическая модификация нуклеотидной последовательности без наруше-ния кодирующей функции ДНК) - один из механизмов программируемой инактивации генов.

Размеры и строение молекул ДНК в органеллах

	Структура	Масса, млн. дальтон	Примечания
охон дриа	Животные	Кольцевая		У каждого отдельного вида все молекулы одного размера
Высшие ра стения	Кольцевая	Варьирует	У всех изученных видов имеются разные по величине кольцевые ДНК, в которых общее содержание генетической информации соответ-ствует массе от 300 до 1000 млн. дальтон в зависимости от вида
Грибы: Простейшие	Кольцевая Кольцевая Кольцевая Линейная
Хлор опла стов	Водоросли	Кольцевая Кольцевая
Высшие растения	Кольцевая		У каждого отдельного вида найдены молекулы только одного

Относительное количество ДНК органелл в некоторых клетках и тканях

Организм	Ткань или тип клеток	Число мол-л ДНК/органел-	Число орга- нелл в клетке	Доля ДНК орга-нелл во всей ДНК клетки, %
охон дриа
	Клетки линии L
	Яйцеклетка
Хлор опла стов		Вегетативные диплоидные клетки
Кукуруза

Функционирование митохондриального генома

Что же особенного в механизмах репликации и транскрипции ДНК митохондрий млекопитающих?

Комплементарий" href="/text/category/komplementarij/" rel="bookmark">комплементарные цепи в мтДНК значительно различаются по удельной плотности, поскольку содержат неодинаковое количе-ство “тяжелых” пуриновых и “легких” пиримидиновых нуклеотидов. Так они и называются - H (heavy - тяжелая) и L (light - легкая) цепь. В начале репли-кации молекулы мтДНК образуется так называемая D-петля (от англ. Displace-ment loop - петля смещения). Эта структура, видимая в электронный микро-скоп, состоит из двуцепочечного и одноцепочечного (отодвинутой части Н-цепи) участков. Двуцепочечный участок формируется частью L-цепи и компле-ментарным ей вновь синтезированным фрагментом ДНК длиной 450-650 (в зависимости от вида организма) нуклеотидов, имеющим на 5"-конце рибонук-леотидную затравку, которая соответствует точке начала синтеза Н-цепи (oriH). Синтез L-цепи начинается лишь тогда, когда дочерняя Н-цепь доходит до точки ori L. Это обусловлено тем, что область инициации репликации L-цепи доступ-на для ферментов синтеза ДНК лишь в одноцепочечном состоянии, а следовате-льно, только в расплетенной двойной спирали при синтезе Н-цепи. Таким обра-зом, дочерние цепи мтДНК синтезируются непрерывно и асинхронно (рис.3).

Рис 3. Схема репликации мтДНК млекопитающих. Сначала формируется D-петля, затем синтезируется дочерняя Н-цепь, потом начинается синтез дочерней L-цепи.

Кон-це гена 16S рРНК (рис.4). Таких коротких транскриптов в 10 раз больше, чем длинных. В результате созревания (процессинга) из них образуются 12S рРНК и 16S рРНК, участвующие в формировании митохондриальных рибосом, а так-же фенилаланиновая и валиновая тРНК. Из длинных транскриптов вырезаются остальные тРНК и образуются транслируемые мРНК, к 3"-концам которых при-соединяются полиадениловые последовательности. 5"-концы этих мРНК не кэ-пируются, что необычно для эвкариот. Сплайсинга (сращивания) не происхо-дит, поскольку ни один из митохондриальных генов млекопитающих не содер-жит интронов.

Рис 4. Транскрипция мтДНК человека, содержащей 37 генов. Все транскрипты начинают синтезироваться в районе ori H. Рибосомные РНК вырезаются из длинного и короткого транскриптов Н-цепи. тРНК и мРНК образуются в результате процессинга из транскриптов обеих цепей ДНК. Гены тРНК обозначены светло-зеленым цветом.

Хотите узнать какие еще сюрпризы способен преподнести митохон-дриальный геном? Отлично! Читаем дальше!..

Лидерную и 3"-некодирующую области, как и большинство ядерных мРНК. Ряд генов содержит еще и интроны. Так, в гене box, кодирующем цитохром-оксидазу b, имеется два интрона. Из первичного РНК-транскрипта автокатали-тически (без участия каких-либо белков) вырезается копия большей части пер-вого интрона. Оставшаяся РНК служит матрицей для образования фермента ма-туразы, участвующей в сплайсинге. Часть ее аминокислотной последовательно-сти закодирована в оставшихся копиях интронов. Матураза вырезает их, разру-шая свою собственную мРНК, копии экзонов сшиваются, и образуется мРНК для цитохромоксидазы b (рис.5). Открытие такого феномена заставило пере-смотреть представление об интронах, как о “ничего не кодирующих последова-тельностях”.

Рис 5. Процессинг (созревание) мРНК цитохромоксидазы b в митохондриях дрожжей. На первом этапе сплайсинга образуется мРНК, по которой синтезируется матураза, необходимая для второго этапа сплайсинга.

При изучении экспрессии митохон-дриальных генов Trypanosoma brucei обнаружилось удивительное отклонение от одной из основных аксиом молекулярной биологии, гласящей, что после-довательность нуклеотидов в мРНК в точности соответствует таковой в коди-рующих участках ДНК. Оказалось, мРНК одной из субъединиц цитохром-с-оксидазы редактируется, т. е. после транскрипции изменяется ее первичная структура - вставляется четыре урацила. В результате образуется новая мРНК, служащая матрицей для синтеза дополнительной субъединицы фермента, пос-ледовательность аминокислот в которой не имеет ничего общего с последова-Вирус" href="/text/category/virus/" rel="bookmark">вирусов , грибов, расте-ний и животных. Английский исследователь Беррел сопоставил структуру од-ного из митохондриальных генов теленка с последовательностью аминокислот в кодируемой этим геном субъединице цитохромоксидазы. Оказалось, что гене-тический код митохондрий крупного рогатого скота (как и человека) не просто отличается от универсального, он “идеален”, т. е. подчиняется следующему пра-вилу: “если два кодона имеют два одинаковых нуклеотида, а третьи нуклеоти-ды принадлежат к одному классу (пуриновых - А, Г, или пиримидиновых - У, Ц), то они кодируют одну и ту же аминокислоту”. В универсальном коде есть два исключения из этого правила: триплет АУА кодирует изолейцин, а кодон АУГ - метионин, в то время как в идеальном коде митохондрий оба эти трип-лета кодируют метионин; триплет УГГ кодирует лишь триптофан, а триплет УГА - стоп-кодон. В универсальном коде оба отклонения касаются прин-ципиальных моментов синтеза белка: кодон АУГ - инициирующий, а стоп-кодон УГА останавливает синтез полипептида. Идеальный код присущ не всем описанным митохондриям, но ни у одной из них нет универсального кода. Мож-но сказать, что митохондрии говорят на разных языках, но никогда - на языке ядра.

Различия между “универсальным” генетическим кодом и двумя митохондриальными кодами

Кодон	Митохондриальный код млекопитающих	Митохондриальный код дрожжей	“ Универсальный ”

Как уже говорилось, в митохондриальном геноме позвоночных есть 22 ге-на тРНК. Каким же образом такой неполный набор обслуживает все 60 кодонов для аминокислот (в идеальном коде из 64 триплетов четыре стоп-кодона, в уни-версальном - три)? Дело в том, что при синтезе белка в митохондриях упроще-ны кодон-антикодонные взаимодействия - для узнавания используется два из трех нуклеотидов антикодона. Таким образом, одна тРНК узнает все четыре представителя кодонового семейства, отличающиеся только третьим нуклеоти-дом. Например, лейциновая тРНК с антикодоном ГАУ встает на рибосоме на-против кодонов ЦУУ, ЦУЦ, ЦУА и ЦУГ, обеспечивая безошибочное включе-ние лейцина в полипептидную цепь. Два других лейциновых кодона УУА и УУГ узнаются тРНК с антикодоном ААУ. В целом, восемь разных молекул тРНК узнают восемь семейств по четыре кодона в каждом, и 14 тРНК узнают разные пары кодонов, каждая из которых шифрует одну аминокислоту.

Важно, что ферменты аминоацил-тРНК-синтетазы, ответственные за при-соединение аминокислот к соответствующим тРНК митохондрий, кодируются в ядре клетки и синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети. Таким образом, у позвоночных животных все белковые компоненты митохондриаль-ного синтеза полипептидов зашифрованы в ядре. При этом синтез белков в ми-тохондриях не подавляется циклогексимидом, блокирующим работу эвкариоти-ческих рибосом, но чувствителен к антибиотикам эритромицину и хлорамфени-колу, ингибирующим белковый синтез в бактериях. Этот факт служит одним из аргументов в пользу происхождения митохондрий из аэробных бактерий при симбиотическом образовании эвкариотических клеток.

Значение наличия собственной генетической системы для митохондрий

Почему митохондриям необходима собственная генетическая система, тогда как другие органеллы, например пероксисомы и лизосомы ее не имеют? Этот вопрос совсем не тривиален, так как поддержание отдельной генетической сис-темы дорого обходится клетке, если учесть необходимое количество дополни-тельных генов в ядерном геноме. Здесь должны быть закодированы рибосом-ные белки, аминоацил-тРНК-синтетазы, ДНК - и РНК-полимеразы, ферменты процессинга и модификации РНК и т. д. Большинство изученных белков из митохондрий отличаются по аминокислотной последовательности от своих аналогов из других частей клетки, и есть основание полагать, что в этих органе-ллах очень мало таких белков, которые могли бы встретиться еще где-нибудь. Это означает, что только для поддержания генетической системы митохондрий в ядерном геноме должно быть несколько десятков дополнительных генов. При-чины такого “расточительства” неясны, и надежда на то, что разгадка будет найдена в нуклеотидной последовательности митохондриальной ДНК, не опра-вдалась. Трудно представить себе, почему образующиеся в митохондриях бел-ки должны непременно синтезироваться именно там, а не в цитозоле.

Обычно существование генетической системы в энергетических органеллах объясняют тем, что некоторые из синтезируемых внутри органеллы белков слишком гидрофобны, чтобы пройти сквозь митохондриальную мембрану из-вне. Однако изучение АТР-синтетазного комплекса показало, что такое объясне-ние неправдоподобно. Хотя отдельные белковые субъединицы АТР-синтетазы весьма консервативны в ходе эволюции, места их синтеза изменяются. В хлоропластах несколько довольно гидрофильных белков, в том числе четыре из пяти субъединиц F1-ATPазной части комплекса, образуются на рибосомах внутри органеллы. Напротив, у гриба Neurospora и в животных клетках весьма гидрофобный компонент (субъединица 9) мембранной части АТРазы синтези-руется на рибосомах цитоплазмы и лишь после этого переходит в органеллу. Различную локализацию генов, кодирующих субъединицы функционально эквивалентных белков у разных организмов, трудно объяснить с помощью какой бы то ни было гипотезы, постулирующей определенные эволюционные преимущества современных генетических систем митохондрий и хлоропластов.

Учитывая все вышесказанное, остается только предположить, что генетическая система митохондрий представляет собой эволюционный тупик. В рамках эндо-симбиотической гипотезы это означает, что процесс переноса генов эндосимбионта в ядерный геном хозяина прекратился раньше, чем был полностью завершен.

Цитоплазматическая наследственность

Последствия цитоплазматической передачи генов для некоторых животных, в том числе и для человека, более серьезны, нежели для дрожжей. Две сливающиеся гаплоидные дрожжевые клетки имеют одинаковую величину и вносят в образующуюся зиготу одинаковое количество митохондриальной ДНК. Таким образом, у дрожжей митохондриальный геном наследуется от обоих родителей, которые вносят равный вклад в генофонд потомства (хотя, спустя несколько генераций отдельные потомки нередко будут содержать митохондрии только одного из родительских типов). В отличие от этого у высших животных яйцеклетка вносит в зиготу больше цитоплазмы чем спермий, а у некоторых животных спермии могут вообще не вносить цитоплазмы. Поэтому можно думать, что у высших животных митохондриальный геном будет передаваться только от одного родителя (а именно по материнской линии); и действительно, это было подтверждено экспериментами. Оказалось, например, что при скрещивании крыс двух лабораторных линий с митохондриальной ДНК, слегка различающейся по пocледовательности нуклеотидов (типы А и В), получается потомство, содержа-

щее митохондриальную ДНК только материнского типа.

Цитоплазматическая наследственность, в отличие от ядерной, не под-чиняется законам Менделя. Это связано с тем, что у высших животных и расте-ний гаметы от разных полов содержат несопоставимые количества митохон-дрий. Так, в яйцеклетке мыши имеется 90 тыс. митохондрий, а в сперматозоиде - лишь четыре. Очевидно, что в оплодотворенной яйцеклетке митохондрии преимущественно или только от женской особи, т. е. наследование всех мито-хондриальных генов материнское. Генетический анализ цитоплазматической наследственности затруднен из-за ядерно-цитоплазматических взаимодействий. В случае цитоплазматической мужской стерильности мутантный митохон-дриальный геном взаимодействует с определенными генами ядра, рецессивные аллели которых необходимы для развития признака. Доминантные аллели этих генов как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии восстанавливают фертиль-ность растений вне зависимости от состояния митохондриального генома.

Хотелось бы остановиться на механизме материнского наследования генов путем приведения конкретного примера. Для того чтобы окончательно и бесповоротно понять механизм неменделевского (цитоплазматического) наследования митохондриальных генов, рассмотрим, что происходит с такими генами, когда две гаплоидные клетки сливаются, образуя диплоидную зиготу. В случае когда одна дрожжевая клетка несет мутацию, определяющую резистентность митохондриального белкового синтеза к хлорамфениколу, а другая - клетка дикого типа - чувствительна к этому антибиотику: мутантные гены легко выявить, выращивая дрожжи на среде с глицеролом, использовать который способны только клетки с интактными митохондриями; поэтому в присутствии хлорамфеникола на такой среде смогут расти только клетки, несущие мутантный ген. Наша диплоидная зигота вначале будет иметь митохондрии как мутантного, так и дикого типа. От зиготы в результате митоза отпочкуется диплоидная дочерняя клетка, которая будет содержать лишь небольшое число митохондрий. После нескольких митотических циклов в конце концов какая-то из новых клеток получит все митохондрии либо мутантного, либо дикого типа. Поэтому все потомство такой клетки будет иметь генетически идентичные митохондрии. Такой случайный процесс, в результате которого образуется диплоидное потомство содержащее митохондрии только одного типа, называют митотическо й се грегацие й . Когда диплоидная клетка с одним лишь типом митохондрий претерпевает мейоз, все четыре дочерние гаплоидные клетки получают одинаковые митохондриальные гены. Этот тип наследования называют неменде лев ским или цитоплазматическим в отличие от менделевского наследования ядерных генов. Передача генов по цитоплазматическому типу означает, что изучаемые гены находятся в митохондриях.

Изучение геномов митохондрий, их эволюции, идущей по специфическим законам популяционной генетики, взаимоотношений между ядерными и мито-хондриальными генетическими системами, необходимо для понимания слож-ной иерархической организации эвкариотической клетки и организма в целом.

С определенными мутациями в митохондриальной ДНК или в ядерных генах, контролирующих работу митохондрий, связывают некоторые наслед-ственные болезни и старение человека. Накапливаются данные об участии де-фектов мтДНК в канцерогенезе. Следовательно, митохондрии могут быть ми-шенью химиотерапии рака. Имеются факты о тесном взаимодействии ядерного и митохондриального геномов в развитии ряда патологий человека. Множес-твенные делеции мтДНК обнаружены у больных с тяжелой мышечной слабос-тью, атаксией, глухотой, умственной отсталостью, наследующихся по аутосомно-доминантному типу. Установлен половой диморфизм в клинических проявлениях ишемической болезни сердца, что скорее всего обусловлено мате-ринским эффектом - цитоплазматической наследственностью. Развитие ген-ной терапии внушает надежду на исправление дефектов в геномах митохон-дрий в обозримом будущем.

Как известно, для того чтобы проверить функцию одного из компонентов многокомпонентной системы, необходимой становится ликвидация даного компонента с последующим анализом произошедших изменений. Так как темой даного реферата является указание роли материнского генома для развития потомка, логично было бы узнать о последствиях нарушений в составе митохондриального генома вызванных различными факторами. Инструментом для изучения вышеуказанной роли оказался мутационный процесс, а интересующими нас последствиями его действия стали т. н. митохондриальные болезни.

Митохондриальные болезни представляют собой пример цитоплазмати-ческой наследственности у человека, а точнее «органелльной наследствен-ности». Это уточнение следует сделать, т.к. теперь доказано существование, по крайней мере, у некоторых организмов, цитоплазматических наследственных детерминант , не связанных с клеточными органеллами, - цитогенов(-Вечтомов, 1996).

Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ. Основным биохимическим признаком митохондриальной патологии является развитие лактат-ацидоза, обычно выявляется гиперлактатацидемия в сочетании с гиперпируватацидемией. Число различных вариантов достигло 120 форм. Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной кислот в цереброспинальной жидкости.

Митохондриальные болезни (МБ) представляют собой существенную про-блему для современной медицины. По способам наследственной передачи среди МБ выделяют заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при которых в связи с мутацией ядерных генов либо нарушаются структура и функционирование митохондриальных белков, либо изменяется экспрессия митохондриальной ДНК, а также болезни, вызываемые мутациями митохондри-альных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.

Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой патологии митохондрий: анормальная пролиферация митохондрий, полимор-физм митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация крист, скопления аномальных митохондрий под сарколеммой, паракристаллические включения в митохондрии, наличие межфибриллярных вакуолей

Формы митохондриальных заболеваний

1 . Митохондриальные болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК

1.1.Болезни, обусловленные делециями митохондриальной ДНК

1.1.1.Синдром Кернса-Сейра

Заболевание проявляется в возрасте 4-18 лет, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, атаксия, интенционный тремор, атриовентрикулярная блокада сердца, повышение уровня белка в цереброспи-нальной жидкости более 1 г\л, "рваные" красные волокна в биоптатах скелет-ных мышц

1.1.2.Синдром Пирсона

Дебют заболевания с рождения или в первые месяцы жизни, иногда возможно развитие энцефаломиопатий, атаксии, деменции, прогрессирующей наружной офтальмоплегии, гипопластическая анемия , нарушение экзокринной функции поджелудочной железы, прогрессирующее течение

2 .Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК

Материнский тип наследования, острое или подострое снижение остроты зре-ния на один или оба глаза, сочетание с неврологическими и костно-суставными нарушениями, микроангиопатия сетчатки, прогрессирующее течение с возмо-жностью ремиссии или восстановления остроты зрения, дебют заболевания в возрасте 20-30 лет

2.2.Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит)

Материнский тип наследования, сочетание нейропатии, атаксии и пигментного ретинита, задержка психомоторного развития, деменция, наличие "рваных" красных волокон в биоптатах мышечной ткани

2.3.Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, "рваные" красные волокна)

Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте 3-65 лет, мио-клоническая эпилепсия, атаксия, деменция в сочетании с нейросенсорной глу-хотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительно-сти, лактат-ацидоз, при проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализо-ванные эпилептические комплексы, "рваные" красные волокна в биоптатах скелетных мышц, прогрессирующее течение

2.4.Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды)

Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте до 40 лет, непе-реносимость физических нагрузок, мигренеподобные головные боли с тошно-той и рвотой, инсультоподобные эпизоды, судороги, лактат-ацидоз, "рваные" красные волокна в биоптатах мышц, прогрессирующее течение.

3 .Патология, связанная с дефектами межгеномной коммуникации

3.1.Синдромы множественных делеций митохондриальной ДНК

Блефароптоз, наружная офтальмоплегия, мышечная слабость, нейросенсорная глухота, атрофия зрительных нервов, прогрессирующее течение, "рваные" крас-ные волокна в биоптатах скелетных мышц, снижение активности ферментов дыхательной цепи.

3.2.Синдром делеции митохондриальной ДНК

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Клинические формы:

3.2.1.Фатальная инфантильная

а) тяжелая печеночная недостаточность б)гепатопатия в)мышечная гипотония

Дебют в периоде новорожденности

3.2.2.Врожденная миопатия

Выраженная мышечная слабость, генерализованная гипотония, кардиомиопа-тия и судороги, поражение почек, глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия

3.2.3.Инфантильная миопатия

возникает в первые 2 года жизни, прогрессирующая мышечная слабость, атро-фия проксимальных групп мышц и утрата сухожильных рефлексов, течение быстро прогрессирующее, летальный исход в первые 3 года жизни.

4 .Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК

4.1.Заболевания, связанные с дефектами дыхательной цепи

4.1.1.Дефицит комлекса 1 (NADH:CoQ-редуктаза)

Начало заболевания до 15 лет, синдром миопатии, задержка психомоторного развития, нарушение сердечно-сосудистой системы, судороги, резистентные к терапии, множественные неврологические нарушения, прогрессирующее тече-ние

4.1.2.Дефицит комплекса 2 (сукцинат-CoQ-редуктаза)

Характеризуется синдромом энцефаломиопатии, прогрессирующие течение, су-дороги, возможно развитие птоза

4.1.3.Дефицит комплекса 3 (CoQ-цитохром С-оксидоредуктаза)

Мультисистемные нарушения, поражение различных органов и систем, с вовле-чением центральной и периферической нервной системы, эндокринной систе-мы, почек, прогрессирующее течение

4.1.4.Дефицит комплекса (цитохром С-оксидаза)

4.1.4.1.Фатальный инфантильный врожденный лактат-ацидоз

Митохондриальная миопатия с почечной недостаточностью или кардиомиопа-тия, дебют в неонатальном возрасте, выраженные дыхательные нарушения, диффузная мышечная гипотония, течение прогрессирующее, летальный исход на первом году жизни.

4.1.4.2.Доброкачественная инфантильная мышечная слабость

Атрофии, при адекватном и своевременном лечении возможна быстрая стаби-лизация процесса и выздоровление к 1-3 годам жизни

5 .Синдром Менкеса (трихополиодистрофия)

Резкая задержка психомоторного развития, отставание в росте, нарушение рос-та и дистрофические изменения волос,

6 . Митохондриальные энцефаломиопатии

6.1.Синдром Лея (подострая невротизирующая энцефаломиелопатия)

Проявляется после 6 месяцев жизни, мышечная гипотония, атаксия, нистагм, пирамидные симптомы, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов, часто от-мечается присоединение кардиомиопатии и легкого метаболического ацидоза

6.2.Синдром Альперса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия)

Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени, дефицит комплекса 5 (АТФ-синтетаза), задержка психомоторного развития, атаксия, деменция, мышечная слабость, течение заболевания прогрессирующее, небла-гоприятный прогноз

6.3.Дефицит Коэнзима-Q

Метаболические кризы, мышечная слабость и утомляемость, офтальмоплегия, глухота, снижение зрения, инсультоподобные эпизоды, атаксия, миоклонус-эпилепсия, поражение почек: глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия, эндо-кринные нарушения, прогрессирующее течение, снижение активности фермен-тов дыхательной цепи

7 .Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и пировиноградной кислот

7.1.Дефицит пируваткарбоксилазы Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неоната-льном периоде, симптомокомплекс "вялого ребенка", судороги, резистентные к терапии, высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, ги-перлизинемия, снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах

7.2.Дефицит пируватдегидрогеназы

Проявление в неонатальном периоде, черепно-лицевая дизморфия, судороги, резистентные к терапии, нарушение дыхания и сосания, симптомокомплекс "вя-лого ребенка", дисгинезии мозга, выраженный ацидоз с высоким содержанием лактата и пирувата

7.3.Снижение активности пируватдегидрогеназы

Проявление на первом году жизни, микроцефалия, задержка психомоторного развития, атаксия, мышечная дистония, хореоатетоз, лактат-ацидоз с высоким содержанием пирувата

7.4.Дефицит дигидролипоилтрансацетилазы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном периоде, микроцефалия, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония с последующим повышением мышечного тонуса, атрофия дисков зрительных нервов, лактат-ацидоз, снижение активности дигидролипоилтранс-ацетилазы

7.5.Дефицит дигидролипоилдегидрогеназы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания на первом году жизни, симптомокомплекс "вялого ребенка", дисметаболические кризы со рво-той и диареей, задержка психомоторного развития, атрофия дисков зрительных нервов, лактат-ацидоз, повышение содержания в сыворотке крови аланина, α-кетоглутарата, α-кетокислот с разветвленной цепью, снижение активности ди-гидролипоилдегидрогеназы

8 .Заболевания, обусловленные дефектами бета-окисления жирных кислот

8.1.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы с длинной углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в первые месяцы жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей, симптомокомплекс "вялого ребенка", гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение актив-ности ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью

8.2.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы со средней углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном периоде или первые месяцы жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей,

мышечная слабость и гипотония, часто развивается синдром внезапной смерти, гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение активности ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной цепью

8.3. Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, различный возраст дебюта заболевания, снижение толерантности к физическим нагрузкам, метаболичес-кие кризы со рвотой и диареей, мышечная слабость и гипотония, увеличение экскреции с мочой метилсукциновой кислоты, ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью

8.4.Множественная недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназ жирных кислот

Неонатальная форма : черепно-лицевая дизморфия, дисгинезии мозга, тяжелая гипогликемия и ацидоз, злокачественное течение, снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот,

Инфантильная форма: симптомокосплекс "вялого ребенка", кардиомиопатия, метаболические кризы, гипогликемия и ацидоз

8.5.Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот

Форма с поздним дебютом: периодические эпизоды мышечной слабости, мета-болические кризы, гипогликемия и ацидоз менее выражены, интеллект сохра-нен,

9 .Ферментопатии цикла Кребса

9.1.Дефицит фумаразы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном периоде или периоде новорожденности, микроцефалия, генерализованная мы-шечная слабость и гипотония, эпизоды летаргии, быстро прогрессирующая эн-цефалопатия, неблагоприятный прогноз

9.2.Дефицит сукцинатдегидрогеназы

Редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей энцефаломиопатией

9.3.Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, неонатальный дебют заболевания, микроцефалия, симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии, лактат-ацидоз, быстро прогрессирующее течение, снижение содержания ферментов цикла Кребса в тканях

9.4.Синдромы дефицита карнитина и ферментов его метаболизма

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-1, аутосомно-рецессивный тип наследования, ранний дебют заболевания, эпизоды не кетонемической гипогли-кемической комы, гепатомегалия, гипертриглицеридемия и умеренная гиперам-мониемия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-1 в фибробластах и клетках печени

9.5.Дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы

Ранний дебют заболевания, сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения, симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии и комы, повышение концентрации эфиров карнитина и длинной углеродной цепью на фоне сниже-ния свободного карнитина в сыворотке крови, снижение активности карнитин-ацилкарнитин-транслоказы

9.6.Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-2

Аутосомно-рецессивный тип наследования, мышечная слабость, миалгии, миоглобинурия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-2 в скелетных мышцах

Аутосомно-рецессивный тип наследования, миопатический симптомокомплекс, эпизоды вялости и летаргии, кардиомиопатия, эпизоды гипогликемии, снижение уровня карнитина в сыворотке крови и увеличение его экскреции с мочой.

Проанализировав такой ‘страшный’ список патологий, связанных с теми или другими изменениями функционирования митохондриального(и не только) генома возникают определенные вопросы. Что же собой представляют продукты митохондриальных генов и в каких именно супермега-жизненноважных клеточных процессах они принимают участие?

Как оказалось, некоторые из вышеперечисленных патологий могут возни-кать при нарушениях синтеза 7 субъединиц НАДН-дегидрогеназного комплек-са, 2 субъединиц АТФ-синтетазы, 3 субъединиц цитохром-с-оксидазы и 1 субъединицы убихинол-цитохром-с-редуктазы(цитохром b), которые и являют-ся генными продуктами митохондрий. Исходя из этого можно сделать вывод о существовании ключевой роли данных белков в процессах клеточного дыхания, окисления жирных кислот и синтеза АТФ, переноса электронов в электронтран-спортной системе внутренней мт мембраны, функционирования антиоксидант-ной системы и т. д.

Судя по последним данным о механизмах апоптоза, многие ученые пришли к выводу о наличии центра контроля апоптоза именно...

Роль митохондриальных белков также была показана при применении антибиотиков, блокирующих мт синтез. Если клетки человека в культуре ткани обработать антибиотиком, например тетрациклином или хлорамфениколом, то после одного-двух делений их рост прекратится. Это связано с ингибированием митохондриального белкового синтеза, приводящим к появлению дефектных митохондрий и как следствие к недостаточному образованию АТР. Почему же тогда антибиотики можно использовать при лечении бактериальных инфекций? Есть несколько ответов на этот вопрос:

1. Некоторые антибиотики (такие, как эритромицин) не проходят через внутрен-нюю мембрану митохондрий млекопитающих.

2. Большинство клеток нашего тела не делятся или делятся очень медленно, поэтому столь же медленно происходит и замена существующих митохондрий новыми (во многих тканях половина митохондрий заменяется примерно за пять дней или еще дольше). Таким образом, количество нормальных митохондрий снизится до критического уровня только в том случае, если блокада митохондриального белкового синтеза будет поддерживаться на протяжении многих дней.

3. Определенные условия внутри ткани препятствуют проникновению некоторых препаратов в митохондрии наиболее чувствительных клеток. Например, высокая концентрация Са2+ в костном мозге приводит к образованию Са2+-тетрациклинового комплекса, который не может проникнуть в быстро делящиеся (и потому наиболее уязвимые) предшественники клеток крови.

Эти факторы дают возможность использовать некоторые препараты, ингиби-рующие митохондриальный синтез белка, в качестве антибиотиков при лечении высших животных. Только два таких препарата оказывают побочное действие: длительное лечение большими дозами хлорамфеникола может привести к нарушению кроветворной функции костного мозга (подавить образование эритроцитов и лейкоцитов), а длительное применение тетрациклина - к поврежде-нию кишечного эпителия. Но в обоих случаях еще не вполне ясно, вызываются ли эти побочные эффекты блокадой биогенеза митохондрий или какими-то иными причинами.

Вывод

Структурно-функциональные особенности мт генома состоят в следу-ющем. Во-первых, установлено, что мтДНК передается от матери всем ее

потомкам и от ее дочерей всем последующим поколениям, но сыновья не передают свою ДНК (материнское наследование). Материнский характер

наследования мтДНК, вероятно, связан с двумя обстоятельствами: либо доля отцовских мтДНК так мала (по отцовской линии может передаваться не

более одной молекулы ДНК на 25 тыс. материнских мтДНК), что они не могут быть выявлены существующими методами, либо после оплодотворения блоки-руется репликация отцовских митохондрий. Во-вторых, отсутствие комбинати-вной изменчивости - мтДНК принадлежит только одному из родителей, сле-довательно рекомбинационные события, характерные для ядерной ДНК в мейо-зе, отсутствуют, а нуклеотидная последовательность меняется из поколения в поколение только за счет мутаций. В-третьих, мтДНК не имеет интронов

(большая вероятность, что случайная мутация поразит кодирующий район ДНК), защитных гистонов и эффективной ДНК-репарационной системы -все это определяет в 10 раз более высокую скорость мутирования, чем в ядерной ДНК. В-четвертых, внутри одной клетки могут сосуществовать одновременно нормальные и мутантные мтДНК -явление гетероплазмии (присутствие толь-ко нормальных или только мутантных мтДНК называется гомоплазмией). Наконец, в мтДНК транскрибируются и транслируются обе цепи, а по ряду ха-рактеристик генетический код мтДНК отличается от универсального (UGA кодирует триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-

кодонами).

Эти свойства и вышеуказанные функции мт-генома сделали иссле-дование изменчивости нуклеотидной последовательности мтДНК неоценимым инструментом для врачей, судебных медиков, биологов-эволюционистов,

представителей исторической науки в решении своих специфических задач.

Начиная с 1988 г., когда было открыто, что мутации генов мтДНК лежат в основе митохондриальных миопатий (J. Y. Holt et al., 1988) и наследственной оптической нейропатии Лебера (D. C. Wallace, 1988), дальнейшее систематичес-кое выявление мутаций мт-генома человека привело к формированию концеп-ции митохондриальных болезней (МБ). В настоящее время патологические му-тации мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов.

Список литературы

1. Скулачев, митохондрии и кислород, Сорос. образоват. журн.

2. Основы биохимии: В трех томах, М.: Мир, .

3. Nicholes D. G. Bioenergetics, An Introd. to the Chemiosm. Th., Acad. Press, 1982.

4. Stryer L. Biochemistry, 2nd ed. San Fransisco, Freeman, 1981.

5. Скулачев биологических мембран. М., 1989.

6. , Ченцов ретикулум: Строение и некоторые функции // Итоги науки. Общие проблемы биологии. 1989

7. Ченцов цитология. М.: Изд-во МГУ, 1995

8. , Сфера компетенции митохон-дриального генома // Вестн. РАМН, 2001. ‹ 10. С. 31-43.

9. Holt I. J, Harding A. E., Morgan -Hughes I. A. Deletion of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988, 331:717-719.

10. и др. Геном человека и гены предрасположенности. СПб., 2000

11. , Митохондриальный геном. Новосибирск, 1990.

12. // Сорос. образоват. журн. 1999. №10. С.11-17.

13. Роль симбиоза в эволюции клетки. М., 1983.

14. // Сорос. образоват. журн. 1998. №8. С.2-7.

15. // Сорос. образоват. журн. 2000. №1. С.32-36.

Киевский Национальный Университет им. Тараса Шевченка

Биологический факультет

Реферат

на тему:

“Роль материнского генома в развитии потомка”

с туд е нта IV курса

кафедры биохимии

Фролова Артема

Киев 2004

План :

Вступление...............................................................................1

Симбиотическая теория происхождения митохондрий......2

Роль клеточного ядра в биогенезе митохондрий...................................5

Транспортные системы митохондрий.....................................................7

Размеры и форма митохондриальных геномов..................10

Функционирование митохондриального генома...............14

Значение наличия собственной генетической системы для митохондрий..............................................................................19

Цитоплазматическая наследственность..............................20

Что такое ДНК?

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) клеток обеспечивает хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования организма.

ДНК расположена в ядре клетки в составе хромосом. У каждого человека 46 парных хромосом: первый комплект (22 хромосомы) нам достается от одного родителя, второй – от другого. 44 из 46 хромосом не зависят от пола, а две – определяют его: XY – у мужчин или ХХ – у женщин. В общей сложности каждый человек имеет 120 миллиардов миль ДНК.

Воспроизведение клеток происходит посредством репликации ДНК. При этом она раскручивается на две цепочки РНК. Они расходятся, образуют репликационную вилку. Затем каждая цепь РНК становится матрицей, на которой достраивается аналогичная цепь. В результате образуются две новые двуспиральные молекулы ДНК, идентичные родительской молекуле.

Носителями наследственной информации человека являются гены. Каждый ген - это участок молекулы ДНК, несущий информацию об определённом белке. Полный набор генов человека (генотип) отвечает за работу организма, его рост и развитие. Совокупность множества генов определяет уникальность каждого человека.

Митохондриальная ДНК

ДНК хранится не только в ядре клеток, но и в их цитоплазме, точнее – в митохондриях. Это специальные структуры клетки (органоиды), отвечающие за образование энергии – энергетические станции организма.

Также митохондрии вовлечены во множество других клеточных процессов: дифференцировка клеток, апоптоз (запрограммированная гибель клеток), контроль клеточного цикла и рост.

Чтобы столь жизненно важные процессы проходили без сбоев, в митохондриях и содержится собственный геном, представленный кольцевой молекулой ДНК, состоящей из 37 генов. В каждой митохондрии содержится несколько копий ее генома, а в каждой клетке – несколько десятков митохондрий.

Наследование ДНК от родителей

Ядерные и митохондриальные ДНК наследуются по-разному. Каждый ребенок получает двойной «комплект» ядерной ДНК: один - от мамы, другой - от папы. Поэтому дети так похожи на своих родителей.

Митохондриальные гены передаются потомкам ТОЛЬКО ОТ МАТЕРИ. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями дети получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина - нет.

Ряд мутаций митохондриального генома может передаваться по наследству от матери к ребёнку и далее умножиться путём деления митохондрий, содержащих мутантную ДНК.

Митохондриальные заболевания

В норме все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК (гомоплазмия). Однако митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью: в нем нередко возникают мутации.

В одной клетке могут сосуществовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка осуществляет свои функции. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация (увеличение органоида и повышение его функции) всех митохондрий, включая дефектные. Поэтому в начале болезни мутации могут вообще не иметь внешних проявлений.

Однако наступает момент, когда происходит срыв компенсаторных механизмов, и заболевание проявляется. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны. Митохондриальные заболевания затрагивают в основном мышечную и нервную системы и, как правило, характеризуются поздним началом клинических проявлений.

Характерными признаками митохондриальных мутаций являются:

Низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз;
- нарушения сердечного ритма, гипертрофическая кардиомиопатия;
- атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики;
- аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта;
- диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост.

Также митохондриальные мутации вызывают нефротический синдром в период беременности и внезапную смерть младенцев.

Болезни, обусловленные генетическими дефектами митохондрий, встречаются у одного из 200 человек. В США ежегодно рождается от 1 до 4 тысяч детей с данной патологией, а более чем у 4 тысяч она развивается по достижении возраста 10 лет.

Реорганизация митохондриального генома обнаружена также при старении организма и злокачественном перерождении тканей.

Все эти проблемы, а также возможности прогнозирования и лечения заболеваний, связанных с аномалиями митохондриального генома, являются предметом изучения "митохондриальной медицины". Сформировавшись как самостоятельное направление в конце XX столетия, сегодня она представляет наиболее интенсивно разви¬вающуюся область исследования генетики клеточных органелл.

Диагностика митохондриальных болезней

Для митохондриальных болезней характерны следующие лабораторные признаки:

Наличие ацидоза;
- повышенные уровни лактата и пирувата в крови;
- гиперкетонемия;
- гипераммониемия;
- повышение концентрации ацетоацетата и 3-оксибутирата;
- повышенное содержание аминокислот в крови и моче (аланина, глутамина, глутаминовой кислоты, валина, лейцина, изолейцина);
- повышенные уровни жирных кислот в крови;
- гиперэкскреция органических кислот с мочой;
- снижение уровня карнитина в крови;
- увеличение содержания миоглобина в биологических жидкостях;
- снижение активности митохондриальных ферментов в миоцитах и фибробластах.

Однако для выявления митохондриальной дисфункции недостаточно рутинных биохимических методов исследования, необходимо проведение специальных тестов: анализа активности ферментов в биоптатах скелетных мышц, определение активности ферментов дыхательной цепи (цитрат-синтетазы, сукцинатдегидрогеназы и цитохром С-оксидазы).

Важная информация может быть получена при одновременном исследовании материала с помощью световой и электронной микроскопии. Маркерами митохондриальных болезней являются: феномен «рваных» красных волокон, резкое увеличение размеров митохондрий, локальные некрозы мышечных волокон и пр.

Также проводится генетическое обследование на наличие мутаций митохондриальной ДНК.

Инновационные методы лечения

Лечение заболеваний, вызванных мутациями различных генов в настоящее время представляет определенные трудности. Однако учеными из Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе впервые удалось найти универсальный способ корректировки мутаций митохондриальной ДНК человека с помощью молекул РНК.

Джен Вон (Geng Wang), научный сотрудник Центра Регенеративной Медицины и Исследований Стволовых Клеток, разработал метод доставки в митохондрии специфических ядерных молекул РНК необходимых для восстановления мутаций митохондриальных генов.

В экспериментах на моделях митохондриальных заболеваний на двух разных клеточных линиях ученым удалось доставить в митохондрии множество разных молекул РНК, где те успешно исправляли нарушения и восстанавливали нормальный уровень производства энергии.

Метод может стать инновационной технологией для терапии митохондриальных генетических заболеваний. Однако он еще находится в стадии доработки.

Эмбрион от трех родителей

Если будущая мамочка имеет митохондриальные мутации, то они могут передаться потомству вместе с цитоплазмой яйцеклетки.

Предотвратить передачу митохондриальных мутаций можно, заменив цитоплазму яйцеклетки носительницы мутаций цитоплазмой яйцеклетки здорового донора. Сделать это можно либо до экстракорпорального оплодотворения, либо в течение первых суток после него. Таким образом, оплодотворенная яйцеклетка будет содержать генетический материал не двух, а трех людей: ядерную ДНК отца, ядерную ДНК матери и митохондриальную ДНК донора цитоплазмы яйцеклетки.

В настоящее время исследования с эмбрионами, полученными из половых клеток трех родителей, активно ведутся в Великобритании и планируются в США.

Будьте счастливы и здоровы!

Всегда с вами,

Примерами митохондриальной наследственности является устойчивость к антибиотикам у дрожжевых клеток и мужская половая стерильность (отсутствие мужских гамет) у ряда растений, например, у кукурузы.

У человека (предположительно) – такие пороки развития, как сращение нижних конечностей и расщепление позвоночника.

Центриолярная наследственность

Примеры признаков, передающихся через центриоли, пока не установлены.

В цитоплазме бактерий автономно расположены небольшие кольцевые молекулы ДНК – плазмиды. Выделено три вида плазмид.

Плазмиды, содержащие F-фактор (фактор фертильности): F+ (мужской пол), F- (женский пол). При конъюгации фактор может переходить от одной бактерии к другой, т.е. меняется пол.

Плазмиды, содержащие R-фактор (фактор резистентности), определяют устойчивость к антибиотикам. Также могут переходить от одной бактерии к другой.

Плазмиды-колициногены – кодируют белки, губительно действующие на особей того же вида, не содержащих колициногенов (бактерии-«киллеры»).

Гены ядра и цитоплазмы взаимодействуют между собой. В их основе лежат известные формы взаимодействия неаллельных генов типа эпистаза (например, гены ядра подавляют гены цитоплазмы).

Существует также псевдоцитоплазматическая наследственность, обусловленная наличием в клетках симбионтов – бактерий или вирусов. Так, у дрозофилы есть раса с повышенной чувствительностью к СО 2 . В клетках этой расы имеются вирусы, которые и определяют данное свойство.

Некоторые инфузории-туфельки («киллеры») выделяют вещества, губительно действующие на других особей того же вида. В их клетках обнаружены бактерии.

У мышей существует раса с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы. Передача происходит через материнское молоко, содержащее вирусы. Если исключить питание потомства этим молоком, то предрасположенности к раку не будет, и наоборот, если потомство здоровой расы вскармливать этим молоком, то у него возникнет предрасположенность к раку.

Изменчивость

Изменчивость – свойство живых организмов изменять как саму наследственную информацию, полученную от родителей, так и процесс ее реализации в ходе онтогенеза.

Выделяют три вида изменчивости:

фенотипическая,

онтогенетическая,

генотипическая.

Фенотипическая, или модификационная изменчивость – изменение фенотипа в ответ на действие факторов внешней среды. Этот вид изменчивости был выделен еще Ч. Дарвином и назван им «определенная ». Приобретенные в ходе онтогенеза признаки по наследству не передаются. Пределы изменчивости признака называются нормой реакции. Норма реакции передается по наследству. Она может быть широкая и узкая. (Приведите примеры.)

Для эволюционного процесса фенотипическая изменчивость имеет большое значение, т.к. естественный отбор особей в природе идет по фенотипу.

Онтогенетическая изменчивость – закономерное изменение генотипа и фенотипа в ходе онтогенеза.

Изменение фенотипа организма человека в процессе роста, появление вторичных половых признаков – это примеры онтогенетической изменчивости.

Закономерное изменение генотипа в ходе онтогенеза обнаружено недавно. Правда, известно таких примеров немного. Так, белки иммуноглобулины у мышей состоят из двух фракций: V (вариабельная) и С (константная). У эмбрионов мышей кодирующие их гены расположены на довольно большом расстоянии друг от друга:

У взрослых мышей эти гены соединены и работают как один:

Генотипическая изменчивость обусловлена изменением генотипа. Ч. Дарвин этот вид изменчивости называл “неопределенной ”. Это наследуемая изменчивость (передается по наследству).

Генотипическая изменчивость подразделяется на два вида: комбинативную и мутационную .

Комбинативная изменчивость обусловлена перекомбинацией имеющегося генетического материала.

В природе имеется три источника комбинативной изменчивости:

1) независимое расхождение хромосом в мейозе (число комбинаций составляет

2 n , где n – число хромосом в гаплоидном наборе);

2) кроссинговер (обмен гомологичными участками между гомологичными

хромосомами);

3) случайное комбинирование хромосом во время оплодотворения.

Все это приводит к огромному разнообразию генотипов и фенотипов, что, в свою очередь, обеспечивает высокую приспособляемость видов.

В основе мутационной изменчивости лежит перестройка генетического аппарата.

Что такое митохондриальная ДНК?

Митохондриальная ДНК (мтДНК) - представляет собой ДНК, расположенную в митохондриях, клеточных органеллах внутри эукариотических клеток, которые преобразуют химическую энергию из пищи в той форме, в которой клетки могут ее использовать - аденозинтрифосфата (АТФ). Митохондриальная ДНК являет собой лишь небольшую часть ДНК в эукариотической клетке; большую часть ДНК можно обнаружить в ядре клетки, у растений и водорослей, а также в пластидах, таких как хлоропласты.

У людей 16569 пар оснований митохондриальной ДНК кодируют всего 37 генов. Человеческая митохондриальная ДНК была первой значительной частью генома человека, подлежащей секвенированию. У большинства видов, включая людей, мтДНК наследуется только от матери.

Посколько мтДНК животных развивается быстрее, чем ядерные генетические маркеры, она представляет собой основу филогенетики и эволюционной биологии. Это стало важным пунктом в антропологии и биогеографии, так как позволяет изучать взаимосвязь популяций.

Гипотезы происхождения митохондрий

Ядерная и митохондриальная ДНК, как полагают, имеет разное эволюционное происхождение, причем мтДНК выведена из кольцевых геномов бактерий, которые были поглощены ранними предками современных эукариотических клеток. Эта теория называется эндосимбиотической теорией. По оценкам, каждая митохондрия содержит копии 2-10 мтДНК. В клетках существующих организмов подавляющее большинство белков, присутствующих в митохондриях (численность около 1500 различных типов у млекопитающих) кодируются ядерной ДНК, но гены для некоторых из них, если не большинство, считаются первоначально бактериальными, с тех пор они были перенесены в эукариотическое ядро ​​во время эволюции.

Обсуждаются причины, по которым митохондрии сохраняют некоторые гены. Существование у некоторых видов митохондриального происхождения органелл, не имеющих генома, позволяет предполагать, что возможна полная потеря гена, а перенос митохондриальных генов в ядро ​​имеет ряд преимуществ. Трудность ориентации дистанционно производимых гидрофобных белковых продуктов в митохондриях является одной из гипотез почему некоторые гены сохраняются в мтДНК. Совместная локализация для окислительно-восстановительного регулирования является другой теорией, ссылаясь на желательность локализованного контроля над митохондриальными механизмами. Недавний анализ широкого спектра митохондриальных геномов предполагает, что обе эти функции могут диктовать удержание митохондриального гена.

Генетическая экспертиза мтДНК

В большинстве многоклеточных организмов, мтДНК наследуется от матери (по материнской линии). Для этого механизмы включают простое разведение (яйцо содержит в среднем 200000 молекул мтДНК, тогда как здоровая сперма человека содержит в среднем 5 молекул), деградацию спермы мтДНК в мужских половых путях, в оплодотворенной яйцеклетке, и, по крайней мере, в нескольких организмах, неспособность мтДНК спермы проникать в яйцо. Каким бы ни был механизм, это однополярное наследование - наследования мтДНК, которое встречается у большинства животных, растений и грибов.

Наследование по материнской линии

При половом размножении митохондрии обычно унаследованы исключительно от матери; митохондрии в сперме млекопитающих обычно уничтожаются яйцеклеткой после оплодотворения. Кроме того, большинство митохондрий присутствует у основания хвоста сперматозоида, который используется для движения клеток спермы; иногда во время оплодотворения хвост теряется. В 1999 году сообщалось, что отцовские митохондрии сперматозоида (содержащие мтДНК) отмечены убиквитином для последующего разрушения внутри эмбриона. Некоторые методы оплодотворения in vitro, в частности, инъекция спермы в ооцит могут мешать этому.

Тот факт, что митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии позволяет генеалогическим исследователям проследить материнскую линию далеко назад во времени. (Y-хромосомная ДНК наследуется по отцовской линии, используется аналогичным образом для определения патрилинейной истории.) Обычно это осуществляется на митохондриальной ДНК человека путем секвенирования гипервариабельной области управления (HVR1 или HVR2), а иногда и полной молекулы митохондриальной ДНК как генеалогический тест ДНК. Например, HVR1 состоит примерно из 440 пар оснований. Затем эти 440 пар сравниваются с контрольными областями других лиц (либо конкретных людей или субъектов в базе данных) для определения материнской линии. Чаще всего сравнение проводится с пересмотренной Кембриджской справочной последовательностью. Vilà et al. опубликовали исследования, посвященные матрилинейному сходству домашних собак и волков. Концепция Митохондриальной Евы основана на одном и том же типе анализа, пытается обнаружить происхождение человечества, отслеживает происхождение назад во времени.

мтДНК является высококонсервативной, а ее относительно медленные скорости мутаций (по сравнению с другими областями ДНК, такими как микросателлиты) делают ее полезной для изучения эволюционных отношений - филогении организмов. Биологи могут определить, а затем сравнить мтДНК последовательности у разных видов и использовать сравнения для построения эволюционного дерева для изученных видов. Однако, из-за медленных скоростей мутаций, которые он испытывает, часто трудно различать близкородственные виды в любой степени, поэтому необходимо использовать другие методы анализа.

Мутации митохондриальной ДНК

Можно ожидать, что лица, подвергающиеся однонаправленному наследованию и почти без рекомбинации, подвергаются трещотке Мюллера, накоплению вредных мутаций до тех пор, пока не будет потеряна функциональность. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления из-за процесса развития, известного как узкое место мтДНК. Узкое место использует стохастические процессы в клетке для увеличения изменчивости клетки-к-клетке в мутантной нагрузке, когда организм развивается, таким образом, что одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК создает эмбрион, в котором разные клетки имеют различные мутантные нагрузки. Затем может быть выбран клеточный уровень, чтобы удалить эти клетки с большей мутантной мтДНК, что приведет к стабилизации или уменьшению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе узкого места, обсуждается с недавней математической и экспериментальной метастадией и служит доказательством комбинации случайного разбиения мтДНК на клеточные деления и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки.

Наследование по отцовской линии

Двукратное однонаправленное наследование мтДНК наблюдается у двустворчатых моллюсков. У этих видов самки имеют только один тип мтДНК (F), тогда как самцы имеют мтДНК типа F в своих соматических клетках, но M тип мтДНК (которая может достигать 30% расходящихся) в клетках зародышевой линии. У материнских унаследованных митохондрий дополнительно сообщалось о некоторых насекомых, таких как плодовые мухи, пчелы и периодические цикады.

Мужское митохондриальное наследования было недавно обнаружено у циплят Плимут-Рок. Доказательства подтверждают редкие случаи мужского митохондриального наследования у некоторых млекопитающих. В частности, документально подтвержденные случаи существуют для мышей, где впоследствии были отвергнуты мужские наследственные митохондрии. Кроме того, он был обнаружен у овец, а также у клонированного крупного рогатого скота. Однажды был обнаружен в организме мужчины.

Несмотря на то, что многие из этих случаев связаны с клонированнием эмбрионов или последующим отторжением отцовской митохондрии, другие документируют наследование и стойкость in vivo в лабораторных условиях.

Митохондриальное донорство

Метод IVF, известный как митохондриальное донорство или митохондриальная заместительная терапия (МЗТ), приводит к потомству, содержащащему мтДНК от доноров женского пола и ядерной ДНК от матери и отца. В процедуре переноса шпинделя, ядро ​​яйца вводится в цитоплазму яйцеклетки от донора-самки, у которой было ​​удалено ядро, но которое по-прежнему содержит мтДНК женского донора. Композиционное яйцо затем оплодотворяется спермой мужчины. Эта процедура используется тогда, когда женщина с генетически неполноценными митохондриями, хочет производить потомство со здоровыми митохондриями. Первым известным ребенком, который родился в результате митохондриального пожертвования, был мальчик, родившийся у иорданской пары, в Мексике 6 апреля 2016 года.

Структура митохондриальной ДНК

В большинстве многоклеточных организмов, мтДНК - или митогеном - организована в виде круглой, циркулярно замкнутой, двухцепочной ДНК. Но во многих одноклеточных (например, тетрахимены или зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii) и в редких случаях у многоклеточных организмов (например, у некоторых видов книдарий), мтДНК находится как линейно организованная ДНК. Большинство этих линейных мтДНК обладают теломеразо-независимыми теломерами (то есть концами линейной ДНК) с различными режимами репликации, которые сделали их интересными объектами исследования, так как многие из этих одноклеточных организмов с линейной мтДНК являются известными патогенами.

Для митохондриальной ДНК человека (и, вероятно, для метазоанов), 100-10000 отдельных копий мтДНК обычно присутствуют в соматической клетке (яйцеклетки и сперматозоиды являются исключениями). У млекопитающих каждая из двухцепочной молекулы круговой мтДНК состоит из 15000-17000 пар оснований. Две цепи мтДНК различаются по их нуклеотидному содержанию, богатая гуанидом прядь называется тяжелой цепью (или Н-цепью), а богатую цинозином нить называют легкой цепью (или L-нитью). Тяжелая цепь кодирует 28 генов, а легкая - 9 генов, в общей сложности 37 генов. Из 37 генов 13 предназначены для белков (полипептидов), 22 - для передачи РНК (тРНК) и два - для малых и больших субъединиц рибосомальной РНК (рРНК). Митогеном человека содержит перекрывающиеся гены (ATP8 и ATP6, а также ND4L и ND4: см. Карту генома человека митохондрий), которая редко встречается в геномах животных. 37-генная картина также встречается среди большинства метазоанов, хотя, в некоторых случаях, один или несколько из этих генов отсутствуют, а диапазон размеров мтДНК больше. Еще большее изменение содержания и размера генов мтДНК существует среди грибов и растений, хотя, как представляется, существует основное подмножество генов, которое присутствует во всех эукариотах (за исключением немногих, у которых вообще нет митохондрий). Некоторые виды растений имеют огромные мтДНК (столько, сколько 2500000 пар оснований на молекулу мтДНК), но, как ни удивительно, даже эти огромные мтДНК содержат одинаковое число и виды генов, как родственные растения с гораздо меньшими мтДНК.

Геном митохондрии огурца (Cucumis Sativus) состоит из трех кольцевых хромосом (длина 1556, 84 и 45 т.п.н.), которые полностью или в значительной степени автономны в отношении их репликации.

В митохондриальных геномах обнаружено шесть основных типов генома. Эти типы геномов были классифицированы «Колесниковым и Герасимовым (2012)» и различаются различными способами, такими как круговой, по сравнению с линейным геномом, размером генома, наличием интронов или подобных плазмидных структур, а также является ли генетический материал особой молекулой, коллекцией гомогенных или гетерогенных молекул.

Расшифровка генома животных

В клетках животных существует только один тип митохондриального генома. Этот геном содержит одну круговую молекулу между 11-28кбп генетического материала (тип 1).

Расшифровка генома растений

Существует три различных типа генома, содержащихся в растениях и грибах. Первый тип - это круговой геном, который имеет интроны (тип 2) длиной от 19 до 1000 кбп. Второй тип генома представляет собой круговой геном (около 20-1000 кбп), который также имеет плазмидную структуру (1kb) (тип 3). Конечный тип генома, который можно найти в растении и грибах представляет собой линейный геном, состоящий из гомогенных молекул ДНК (тип 5).

Расшифровка генома протистов

Протисты содержат самые разнообразные митохондриальные геномы, которые включают пять разных типов. Тип 2, тип 3 и тип 5, упомянутые в геноме растений и грибов, также существуют в некоторых простейших, а также в двух уникальных типах генома. Первым из них является гетерогенная коллекция круговых молекул ДНК (тип 4), а конечный тип генома, обнаруженный у протистов, представляет собой гетерогенную коллекцию линейных молекул (тип 6). Типы геномов 4 и 6 варьируются от 1 до 200 кб.,

Передача эндосимбиотических генов, процесс генов, кодируемых в митохондриальном геноме, переносится в основном геном клетки, вероятно, это объясняет почему более сложные организмы, например, люди, имеют меньшие митохондриальные геномы, чем более простые организмы, такие как простейшие.

Репликация митохондриальной ДНК

Митохондриальная ДНК реплицируется гамма-комплексом ДНК-полимеразы, который состоит из каталитической ДНК-полимеразы размером 140 кДа, кодируемой геном POLG и двумя вспомогательными субъединицами 55 кДа, закодированными геном POLG2. Репликационное устройство образовано ДНК-полимеразой, TWINKLE и митохондриальными SSB-белками. TWINKLE - это геликаза, которая разматывает короткие отрезки dsDNA в направлении от 5 "до 3".

Во время эмбриогенеза репликация мтДНК строго отрегулирована от оплодотворенного ооцита через предимплантационный эмбрион. Результативное сокращение количества клеток в каждой клетке мтДНК играет роль в узком месте митохондрий, использующем изменчивость клеток к клетке для улучшения наследования повреждающих мутаций. На стадии бластоцитов начало репликации мтДНК специфично для клеток трофтокодера. Напротив, клетки внутренней клеточной массы ограничивают репликацию мтДНК до тех пор, пока они не получат сигналы для дифференциации к конкретным типам клеток.

Транскрипция митохондриальной ДНК

В митохондриях животных каждая нить ДНК непрерывно транскрибируется и производит полицистронную молекулу РНК. Между большинством (но не во всех) белок-кодирующих областях присутствуют тРНК (см. Карту генома митохондрий человека). Во время транскрипции тРНК приобретает характерную L-форму, которая распознается и расщепляется конкретными ферментами. При обработке митохондриальной РНК отдельные фрагменты мРНК, рРНК и тРНК высвобождаются из первичного транскрипта. Таким образом, сложенные тРНК действуют как второстепенные пунктуации.

Митохондриальные заболевания

Понятие о том, что мтДНК особенно восприимчива к реактивным кислородным видам, генерируемым дыхательной цепью из-за его близости, остается спорным. мтДНК не накапливает больше окислительной базы, чем ядерная ДНК. Сообщалось, что, по крайней мере, некоторые виды повреждений окислительной ДНК восстанавливаются более эффективно в митохондриях, чем в ядре. мтДНК упаковывается с белками, которые, по-видимому, являются такими же защитными, как белки ядерного хроматина. Более того, митохондрии развили уникальный механизм, который поддерживает целостность мтДНК путем деградации чрезмерно поврежденных геномов с последующей репликацией интактной/восстановленной мтДНК. Этот механизм отсутствует в ядре и активируется несколькими копиями мтДНК, присутствующими в митохондриях. Результатом мутации в мтДНК может быть изменение инструкций кодирования для некоторых белков, что может влиять на метаболизм и/или пригодность организма.

Мутации митохондриальной ДНК могут привести к ряду заболеваний, включая непереносимость физической нагрузки и синдром Кирнс-Сайре (KSS), который заставляет человека терять полную функцию движений сердца, глаз и мышц. Некоторые данные свидетельствуют о том, что они могут вносить значительный вклад в процесс старения и связаны с возрастом патологии. В частности, в контексте заболевания, доля мутантных молекул мтДНК в клетке называется гетероплазмой. Распределения гетероплазмы внутри клетки и между клетками диктуют начало и тяжесть заболевания и находятся под влиянием сложных стохастических процессов внутри клетки и во время развития.

Мутации в митохондриальных тРНК могут быть ответственны за тяжелые заболевания, например, такие, как синдромы MELAS и MERRF.

Мутации в ядерных генах, кодирующие белки, которые используют митохондрии также могут способствовать митохондриальным заболеваниям. Эти болезни не соответствуют моделям наследования митохондрий, а вместо этого следуют менделевским схемам наследования.

В последнее время мутации в мтДНК были использованы для помощи диагностирования рака простаты у пациентов с отрицательной биопсией.

Механизм старения

Хотя идея является спорной, некоторые данные свидетельствуют о связи между старением и митохондриальной дисфункцией генома. В сущности, мутации в мтДНК нарушают тщательный баланс производства реактивного кислорода (ROS) и ферментативного ROS-продуцирования (ферментами, такими как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и другие). Тем не менее, некоторые мутации, которые увеличивают производство ROS (например, за счет снижения антиоксидантной защиты) у червей увеличивают, а не уменьшают их долговечность. Кроме того, обнаженные мольные крысы, грызуны, размером с мышей, живут примерно в восемь раз дольше, чем мыши, несмотря на снижение, по сравнению с мышами, антиоксидантной защиты и повышенного окислительного повреждения биомолекул.

Однажды, как полагали, был положительный цикл обратной связи в работе («Vicious Cycle»); поскольку митохондриальная ДНК накапливает генетический ущерб, вызванный свободными радикалами, митохондрии теряют функцию и освобождают свободные радикалы в цитозоле. Снижение функции митохондрий снижает общую метаболическую эффективность. Однако, эта концепция была окончательно опровергнута, когда было продемонстрировано, что мыши, генетически измененные для накопления мутаций мтДНК с увеличенной скоростью, преждевременно стареют, но их ткани не вырабатывают больше ROS, как прогнозировалось гипотезой «Порочный цикл». Поддерживая связь между долговечностью и митохондриальной ДНК в некоторых исследованиях обнаружены корреляции между биохимическими свойствами митохондриальной ДНК и долговечностью видов. Проводятся обширные исследования для дальнейшего изучения этой связи и методов борьбы со старением. В настоящее время генная терапия и нутрицевтические добавки являются популярными областями текущих исследований. Bjelakovic et al. проанализировал результаты 78 исследований в период между 1977 и 2012 годами, в которых участвовало, в общей сложности, 296707 участников, пришел к выводу, что антиоксидантные добавки не уменьшают смертность от каких-либо причин и не продлевают продолжительность жизни, в то время как некоторые из них, такие как бета-каротин, витамин Е и более высокие дозы витамина А, могут фактически увеличить смертность.

Контрольные точки удаления часто встречаются внутри или рядом с регионами, показывающими неканонические (не-B) конформации, а именно шпильки, крестообразные и подобные клеверу элементы. Кроме того, есть данные, подтверждающие вовлечение спирально искажающих криволинейных областей и длинных G-тетрад в выявлении событий нестабильности. Кроме того, более высокие точки плотности последовательно наблюдались в областях с перекосом GC и в непосредственной близости от вырожденного фрагмента последовательности YMMYMNNMMHM.

Чем митохондриальная ДНК отличается от ядерной?

В отличие от ядерной ДНК, которая унаследована от обоих родителей и в которой гены перегруппированы в процессе рекомбинации, обычно нет изменений в мтДНК от родителя к потомству. Хотя мтДНК также рекомбинирует, она делает это с копиями себя в пределах той же митохондрии. Из-за этого частота мутаций животных мтДНК выше, чем у ядерной ДНК. мтДНК является мощным инструментом для отслеживания родословной через женщин (matrilineage) и использовалась в этой роли для отслеживания родословной многих видов сотни поколений назад.

Стремительная частота мутаций (у животных) делает мтДНК полезной для оценки генетических взаимоотношений отдельных индивидуумов или групп в пределах вида, а также для идентификации и количественного определения филогении (эволюционных отношений) среди разных видов. Для этого биологи определяют, а затем сравнивают последовательность мтДНК с разными индивидуумами или видами. Данные сравнений используются для построения сети взаимоотношений между последовательностями, которые обеспечивают оценку отношений между отдельными лицами или видами, из которых были взяты мтДНК. мтДНК может быть использована для оценки взаимосвязи между близкими и удаленными видами. Из-за высокой частоты мутаций мтДНК у животных, 3-й позиции кодонов меняться относительно быстро, и, таким образом, предоставляет информацию о генетических расстояний между близкородственными особями или видами. С другой стороны, скорость замещения mt-белков очень низкая, поэтому изменения аминокислот накапливаются медленно (с соответствующими медленными изменениями в положениях 1-го и 2-го кодонов) и, таким образом, они предоставляют информацию о генетических расстояниях отдаленных родственников. Статистические модели, которые учитывают частоту замещения среди позиций кодонов отдельно, могут поэтому использоваться для одновременной оценки филогении, которая содержит как близкие, так и отдаленные виды.

История открытия мтДНК

Митохондриальная ДНК была обнаружена в 1960-х годах Маргитом М. К. Насом и Сильваном Насом с помощью электронной микроскопии в качестве чувствительных к ДНКазе нитей внутри митохондрий, а также Эллен Хасбруннер, Ханс Таппи и Готфрид Шац из биохимических анализов на высокоочищенных митохондриальных фракциях.

Митохондриальная ДНК впервые была признана в 1996 году во время штата Теннесси против Пола Уэра. В 1998 году в судебном деле Содружества Пенсильвании против Патриции Линн Роррер, митохондриальная ДНК впервые была принята в качестве доказательства в штате Пенсильвания. Случай был показан в эпизоде ​​55 5-го сезона настоящей серии драматических криминалистических судебных дел (сезон 5).

Митохондриальная ДНК впервые была признана в Калифорнии в ходе успешного преследования Дэвида Вестерфилда за похищение и убийство в 2002 году 7-летней Даниэль ван Дам в Сан-Диего: она использовалась как для идентификации людей, так и собак. Это было первое испытание в США, которое разрешило собачью ДНК.

Базы данных по мтДНК

Было создано несколько специализированных баз данных для сбора митохондриальных последовательностей генома и другой информации. Хотя большинство из них сосредоточены на данных о последовательности, некоторые из них включают в себя филогенетическую или функциональную информацию.

• MitoSatPlant: база данных микросателлитов митохондриальных виридиплантов.

• MitoBreak: база данных контрольных точек митохондриальной ДНК.

• MitoFish и MitoAnnotator: база данных о митохондриальном геноме рыб. Смотрите также Cawthorn и др.

• MitoZoa 2.0: база данных для сравнительного и эволюционного анализа митохондриальных геномов (больше недоступна)

• InterMitoBase: аннотированная база данных и платформа анализа белково-белковых взаимодействий для митохондрий человека (последний обновлен в 2010 году, но все еще является не доступным)

• Mitome:база данных для сравнительной митохондриальной геномики у многоклеточных животных (больше недоступна)

• MitoRes: ресурс ядерно-кодированных митохондриальных генов и их продуктов в метазоах (больше не обновлялся)

Существует несколько специализированных баз данных, которые сообщают о полиморфизмах и мутациях в митохондриальной ДНК человека вместе с оценкой их патогенности.

• MITOMAP: компендиум полиморфизмов и мутаций в митохондриальной ДНК человека.

• MitImpact: Сбор предсказанных прогнозов патогенности для всех изменений нуклеотидов, которые вызывают несинонимические замены в генах, кодирующих митохондриальные белки человека.

Геном человека [Энциклопедия, написанная четырьмя буквами] Тарантул Вячеслав Залманович

25-я ХРОМОСОМА - ВАЖНОЕ ДОПОЛНЕНИЕ (митохондриальный геном)

Мал золотник, да дорог.

Русская поговорка

Когда сейчас громогласно заявляют о полном секвенировании генома человека, то, как правило, подразумевают ядерный геном. На этом фоне как-то забывается, что в клетках имеются молекулы ДНК, расположенные не только в хромосомах, но и в таких уже упоминавшихся специфических внутриклеточных структурах, как митохондрии. И это тоже геном человека, но он называется митохондриальным, а ДНК - митохондриальной (сокращенно митДНК). МитДНК теперь называют иногда хромосомой 25 или М-хромосомой. Эта ДНК была секвенирована еще в 1981 году уже упоминавшимся Ф. Сенгером, что тоже было в свое время сенсацией, которая, однако, имела резонанс несопоставимо меньший, чем секвенирование ядерного генома. Что же представляет собой эта 25-ая хромосома человека?

В клетке человека насчитывается от 100 до 1000 митохондрий, в каждой из которых содержится от 2 до 10 молекул кольцевой митДНК длиной 16569 п. н. Таким образом, размер митохондриального генома примерно в 200 000 раз меньше ядерного. Интересно, что размер митДНК у человека - один из наименьших среди высших организмов (эукариот). Например, у дрожжей митДНК состоит из 78520 п. н. Человеческая митДНК содержит 37 генов, кодирующих 13 белковых цепей, 22 тРНК и 2 рибосомных РНК (рРНК) (рис. 30). Белковые цепи входят в состав белков, которые участвуют в основном в важнейшем внутриклеточном процессе, называемом окислительным фосфорилированием, который обеспечивает клетку энергией. За счет окислительного фосфорилирования в митохондриях осуществляется производство более 90 % специальных молекул АТФ, являющихся основой энергетики клетки.

Рис. 30 . Структура митохондриального генома человека (митДНК). В митДНК содержится 22 гена, кодирующих тРНК, 2 рибосомных гена (16S и 12S рРНК) и 13 белок-кодирущих генов. Стрелками указано направление транскрипции генов. Сокращения: ND1-ND6, ND4L - гены субъединиц НАД-Н-дегидрогеназного комплекса; COI–COIII - гены субъединиц цитохром-с-оксидазы; ATP6, ATP8 - гены субъединиц АТФ-синтетазы; Cyt b - ген цитохрома b

Всего же в процессе окислительного фосфорилирования задействовано 87 генов, но все недостающие 74 кодируются не митохондриальным, а ядерным геномом. Интересно, что в ядерном геноме обнаруживаются участки, подобные митДНК. Предполагается, что в процессе эволюции и при различных патологиях имела место миграция части митДНК в ядерный геном.

Важно, что устройство митохондриального генома существенно отличается от ядерного. В первую очередь, для митДНК характерно очень компактное расположение генов, как и в геноме бактерий. В отличие от ядерного генома митохондриальные гены соседствуют друг с другом и между ними практически отсутствуют межгенные промежутки. В ряде случаев они даже перекрываются на один нуклеотид: последний нуклеотид одного гена оказывается первым в следующем за ним. То есть гены набиты в митохондриальной ДНК, как сельди в бочке. Кроме того, большинство митохондриальных генов не содержит такие характерные для ядерных генов структуры, как интроны. Но это еще не все отличия. Выяснилось, в частности, что митДНК не подвержена такой модификации, как метилирование, которая характерна для ядерной ДНК.

Однако особенное удивление исследователей вызвал генетических код, используемый в митДНК. Хотя генетический код универсален (за очень небольшим исключением) во всем живом мире, в митохондриях используется некий его необычный вариант. Большинство кодонов в митохондриальных генах сходны с теми, которые имеются в ядерной ДНК, но наряду с этим имеются и принципиальные отличия. В митДНК человека изменили свой смысл четыре кодона. Терминирующими стали кодоны АГА и АГГ. Кодон УГА, являющийся в ядерной ДНК терминирующим, в митДНК не только не вызывает остановки трансляции, а кодирует аминокислоту триптофан. Аминокислоту метионин кодируют не один кодон АУГ, а еще кодон АУА, который в ядерном геноме кодирует аминокислоту изолейцин.

МитДНК ответственна в клетке за синтез всего лишь нескольких митохондриальных белков. Но эти белки очень важны для клетки, поскольку участвуют в осуществлении одного из важнейших процессов - обеспечении клетки энергией. Таким образом, митДНК - весьма ценное приложение к Энциклопедии человека. Белки, кодируемые непосредственно генами митДНК, синтезируются тут же в митохондриях. Для этой цели используется собственная РНК-полимераза и собственный аппарат белкового синтеза. Причина ясна - генетический код митохондрий особый, нужна и особая система биосинтеза.

Далеко не все белки, которые нужны для автономного существования митохондрий, кодируются митохондриальным геномом и синтезируются здесь же. Для этого их геном слишком мал. Большая часть митохондриальных белков и отдельных субъединиц этих белков кодируется основным, т. е. ядерным геномом и синтезируется в цитоплазме клеток. Затем они транспортируются в митохондрии, где взаимодействуют со специфическими белками, кодируемыми митДНК. Таким образом, между ядерным и митохондриальным геномом существует тесная взаимосвязь, они дополняют друг друга.

Почему в эволюции клетки случилось так, что очень небольшая часть ДНК содержится не в хромосомах ядра, а отдельно внутри митохондрий? В чем необходимость или преимущество такого распределения генетического материала, пока неизвестно. Для объяснения этого удивительного факта было придумано много гипотез. Одну из первых еще в далеком 1890 году высказал Р. Альтман. Однако она и на сегодняшний день сохранила актуальность. Согласно этой точке зрения, митохондрии появились в клетках высших организмов не в ходе внутриклеточного развития и дифференцировки, а в результате естественного симбиоза высших организмов с низшими аэробными организмами. Такое объяснение предполагает, что митохондриальный генетический код более древен, чем код, используемый в ядерной ДНК у современных организмов.

Но наряду с этим высказывалась и иная точка зрения, которая пока в равной мере имеет право на существование. Согласно последней, после перехода большинства генов из митДНК в ядерную ДНК в аппарате, обеспечивающем синтез белка в митохондриях, произошли какие-то мутации. Для того, чтобы процесс трансляции не нарушался, потребовались специальные мутации в генах митДНК, которые бы «компенсировали» нарушения и позволили бы измененному аппарату белкового синтеза осуществлять свою работу. Если исходить из этого предположения, тогда митохондриальный код следует рассматривать не как более древний, а, наоборот, скорее как более молодой.

В любом случае язык митДНК - это в определенном смысл «жаргон». Зачем он нужен митохондриям? Здесь можно провести параллель с жаргонами определенных социальных или профессиональных групп. Жаргон используется ими для сокрытия своих намерений и действий от посторонних, избежания чужого вмешательства в их дела. Возможно, и митДНК, благодаря использованию видоизмененного кода - жаргона, - изолируется от белок-синтезирующиего аппарата клетки, специализируясь на выполнении одной, но очень важной для клетки функции - производстве энергии.

Замечено, что митохондриальный геном более раним, чем ядерный геном. В результате в нем часто происходят различного рода мутации (точковые мутации, небольшие потери ДНК - делеции и, наоборот, вставки - инсерции). Сейчас уже установлены многочисленные болезни человека, связанные с изменениями в митДНК. Патологические мутации обнаружены почти во всех митохондриальных генах. При этом отмечают огромное разнообразие клинических признаков, обусловленных одним и тем же молекулярным повреждением. Обнаружена взаимосвязь некоторых мутаций и изменений в экспрессии генов митДНК с возникновением рака. В частности, неоднократно отмечалось при раке груди и лимфомах усиление транскрипции гена, кодирующего одну из цепей белкого комплекса, участвующего в снабжении клеток энергией (субъединицы II цитохром-с - оксидазы). Некоторые, к счастью, редкие, тяжелые наследственные болезни человека также обусловлены мутациями в отдельных генах митДНК. В России сейчас существует специальная программа диагностики и профилактики митохондриальных болезней.

Еще один удивительный факт, связанный с митДНК, касается ее наследования. Оказалось, что митДНК передается из поколения в поколение принципиально иначе, чем хромосомная ДНК. Организм человека развивается из оплодотворенной яйцеклетки, которая содержит хромосомы обоих родителей. При оплодотворении в яйцо проникает сперматозоид с набором отцовских хромосом, но практически без отцовских митохондрий и, следовательно, без какой-либо отцовской митДНК. Только яйцеклетка предоставляет зародышу свою митДНК. Это ведет к важным последствиям: митДНК передается только по женской линии. Мы все получаем митДНК только от своей матери, а она еще раньше от своей, и так далее в ряду только женских поколений. Сыновья в отличие от дочерей не передают свою митДНК - цепочка оборвется. Таким путем ДНК образуют клоны - наследственные линии, которые могут только разветвляться (если у женщины родилось несколько дочерей), но в отличие от хромосомной ДНК не могут объединяться в одном организме и создавать новые генетические комбинации. По этой причине было интересно провести сравнение митДНК у представителей различных человеческих этнических популяций, то есть рас и народностей. Такого рода сравнения были начаты еще в конце 80-х годов прошлого века и продолжаются до сих пор. Подробнее мы еще поговорим об этом далее.

Таким образом, такие базовые процессы в клетке, как транскрипция, трансляция, репликация и репарация митДНК, в значительной мере зависят от ядерного генома, но пока не до конца ясно, как эти два генома интегрированы друг с другом. Изучение механизмов межгеномного взаимодействия может стать полезным во многих отношениях, в частности для понимания интегральной картины различных патологий человека, включая и злокачественное перерождение клеток.

Из книги ЧЕЛОВЕК - ты, я и первозданный автора Линдблад Ян

Глава 4 Наше самое важное ручное животное и его значение для возникновения земледелия. Примечательное развитие хлебных злаков. Ответить на вопрос, когда человек впервые приручил крупный рогатый скот, так же трудно, как на вопрос о времени одомашнивания других животных.

Из книги Гомеопатическое лечение кошек и собак автора Гамильтон Дон

Дополнение Словарь специальных терминов Аллопатия (alios - другой. pathos - болезнь). Метод лечения заболеваний по принципу противоположности. Врачи-аллопаты лечат болезнь, а не пациента. Этот термин обычно используется в отношении западной медицинской школы, которая

Из книги Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами автора

ЧТО ТАКОЕ ГЕНОМ? Вопросы вечны, ответы обусловлены временем. Е. Чаргафф В диалоге с жизнью важен не ее вопрос, а наш ответ. М. И. Цветаева С самого начала определимся, что мы здесь будем подразумевать под словом геном. Сам этот термин впервые был предложен в 1920 году немецким

Из книги Геном человека [Энциклопедия, написанная четырьмя буквами] автора Тарантул Вячеслав Залманович

25-я ХРОМОСОМА - ВАЖНОЕ ДОПОЛНЕНИЕ (митохондриальный геном) Мал золотник, да дорог. Русская поговорка Когда сейчас громогласно заявляют о полном секвенировании генома человека, то, как правило, подразумевают ядерный геном. На этом фоне как-то забывается, что в клетках

Из книги Нерешенные проблемы теории эволюции автора Красилов Валентин Абрамович

ЧТО ТАКОЕ ГЕНОМ? Вопросы вечны, ответы обусловлены временем. Е. Чаргафф В диалоге с жизнью важен не ее вопрос, а наш ответ. М. И. Цветаева С самого начала определимся, что мы здесь будем подразумевать под словом геном. Сам этот термин впервые был предложен в 1920 году

Из книги Виды психики: на пути к пониманию сознания автора Деннет Дэниэл

ВСЕ ЛИ В НАС ЗАВИСИТ ОТ ГЕНОМА? (геном и окружающая среда) Законам природы люди повинуются, даже когда борются против них. И. Гёте Как великий художник, природа умеет и с небольшими средствами достигать великих эффектов. Г. Гейне Конечно же, надо понимать, что

Из книги Удивительная палеонтология [История земли и жизни на ней] автора Еськов Кирилл Юрьевич

Из книги Мир животных. Том 3 [Рассказы о птицах] автора Акимушкин Игорь Иванович

Глава 4. Как интенциональность приобрела важное

Из книги Эволюция человека. Книга 1. Обезьяны, кости и гены автора Марков Александр Владимирович

ДОПОЛНЕНИЕ К ГЛАВЕ 4 Термодинамические подходы к сущности жизни. Второе начало термодинамики, энтропия и диссипативные структуры Нам придется начать издалека. В 1847 году Г. Гельмгольц сформулировал закон сохранения энергии (ЗСЭ). Следует помнить, что ЗСЭ является всего

Из книги В мире незримого автора Блинкин Семен Александрович

ДОПОЛНЕНИЕ К ГЛАВЕ 6 Взаимоотношения хищника и жертвы в экологическом и эволюционном масштабах времени Одной из приоритетных задач современной биологии, несомненно, является создание обобщенной теории эволюции экосистем. При этом у экологов может возникнуть сильный

Из книги Расшифрованная жизнь [Мой геном, моя жизнь] автора Вентер Крейг

ДОПОЛНЕНИЕ К ГЛАВЕ 14 Историческая биогеография. Викариантная модель и концепция «оттесненных реликтов». Фитоспрединг. Биогеография - наука о закономерностях географического распространения живых существ. Вполне очевидно, что всякое живое существо экологически

Из книги Поведение: эволюционный подход автора Курчанов Николай Анатольевич

Дополнение к голенастым: отряд фламинго Фламинго голенаст, даже очень, – птица необыкновенно длинноногая. Но по резонным причинам, которые мы здесь обсуждать не будем, его из отряда голенастых (также из пластинчатоклювых, куда фламинго тоже зачисляли) ныне исключили,

Из книги автора

Геном неандертальца Еще совсем недавно пределом мечтаний для палеогенетиков было выделение из древних костей митохондриальной ДНК. Эта небольшая часть генома, передающаяся по материнской линии, присутствует в каждой клетке в сотнях копий, к тому же она имеет

Из книги автора

Дополнение к пастеровским прививкам Новое и важное дополнение к пастеровским прививкам разработали ученые уже в XX в. Несколько лет назад советские ученые создали антирабический гамма-глобулин. С получением этого препарата предупреждение бешенства стало еще более

Из книги автора

Глава 14 Первый геном человека Перспектива того, что тебя опередят в научной гонке, обычно вызывает отчаяние и безумную надежду – а вдруг повезет, и твой конкурент завтра помрет. Иной раз хочется просто все бросить, но тогда годы тяжелого труда будут потрачены

Из книги автора

1.5. Лабильный геном Традиционные представления о стабильности геномов, сложившиеся в рамках классической генетики, сильно пошатнулись после открытия мобильных (мигрирующих) генетических элементов (МГЭ). МГЭ – это структуры, которые могут перемещаться в пределах генома